Avec en toile de fond l'Awesome Mixtape #2, Les Gardiens de la Galaxie Vol. 2 poursuit les aventures de l'équipe alors qu'ils traversent les confins du cosmos. Les Gardiens doivent se battre pour que leur nouvelle famille reste ensemble tandis qu'ils cherchent à percer le mystère de la véritable filiation de Star-Lord. De vieux ennemis deviennent de nouveaux alliés et des personnages appréciés des fans, issus des comics, viennent en aide à nos héros alors que l'Univers Cinématographique Marvel continue de se développer.